学术研究：细胞之外的环境，进入衰老研究的重要议题

国际研发：从调控基质，到构建皮肤模型

国际美妆企业也在围绕ECM开展研究。资生堂2025年公布的下一代微针研究，关注机械刺激引起的皮肤反应，其中包括胶原等ECM相关基因群的表达变化。[2]

欧莱雅则在与美国俄勒冈大学的合作研究中，利用三维纤维支架与细胞培养构建皮肤模型，研究新生ECM及皮肤微环境。[3]

这些探索的切入点各有不同：有的关注皮肤自身基质的调控，有的关注体外组织模型的构建。ECM正在连接皮肤科学、材料科学与生物制造等多个研究方向。

国际美妆企业也在围绕ECM开展研究。资生堂2025年公布的下一代微针研究，关注机械刺激引起的皮肤反应，其中包括胶原等ECM相关基因群的表达变化。[2]

欧莱雅则在与美国俄勒冈大学的合作研究中，利用三维纤维支架与细胞培养构建皮肤模型，研究新生ECM及皮肤微环境。[3]

这些探索的切入点各有不同：有的关注皮肤自身基质的调控，有的关注体外组织模型的构建。ECM正在连接皮肤科学、材料科学与生物制造等多个研究方向。

国内企业的公开披露，也呈现了这一方向的活跃度。华熙生物2026年半年度报告提及，人源化仿生ECM相关三类医疗器械产品正在进行中试放大；爱美客同期报告披露，投资华夏生物，并取得其在研注射用脱细胞羊膜基质产品未来的大中华区独家经销权。[4,5]

这些信息反映的是不同企业的研发和合作进展，也说明ECM的产业探索涉及多种组织来源与技术路径。

韩国L&C BIO在2025年12月发布的企业信息中，介绍了人源ECM相关产品的海外学术交流及扩产安排。[6] 从基础研究、技术开发到商业转化，ECM的讨论正在跨越不同环节。

科学研究与产业实践共同推动了这轮关注。要进一步理解其专业价值，还需要回到一个更基本的问题：ECM究竟是什么？

ECM是什么？认识细胞周围的三维微环境

细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM），是由细胞合成、分泌并组织起来的细胞外大分子网络。它存在于细胞之间及细胞周围，为组织提供结构基础，也参与调节细胞的活动。[7,8]

如果把细胞比作种子，ECM就像种子周围的“土壤”。不过，真实的ECM比这个比喻更复杂：细胞会不断制造、降解和重组基质；基质的组成、排列与软硬，又会影响细胞如何黏附、伸展、迁移和发挥功能。

胶原蛋白与弹性纤维，参与构建组织的力学基础。皮肤真皮中的Ⅰ型、Ⅲ型胶原形成纤维网络，参与承受拉伸；弹性纤维则帮助组织在形变后回弹。不同类型胶原的分布和组装方式并不相同，共同适应所在组织的需求。

蛋白聚糖与透明质酸等成分，参与形成水合基质。蛋白聚糖通常由核心蛋白与糖胺聚糖链构成；透明质酸是一种不与核心蛋白共价连接的糖胺聚糖。这些成分能够结合水分，并影响基质中的分子扩散、结合与局部分布。[8,9]

纤维连接蛋白、层黏连蛋白等糖蛋白，参与连接与组织。它们与其他基质成分、细胞表面受体相互作用，帮助组织基质网络，并为细胞黏附和识别环境提供条件。

部分基质组分还能够结合生长因子，影响信号分子在局部的储存与呈递。由此形成的，既有承受外力的结构，也有细胞感知环境所需的生化信息。[10]

图2｜胶原、弹性纤维、黏附相关糖蛋白及水合基质共同参与构成ECM。示意图。

ECM具有组织特异性。皮肤、软骨、肌腱等组织的基质并不相同；即使在皮肤内部，也有不同的组织方式。表皮与真皮交界处的基底膜，是由Ⅳ型胶原、层黏连蛋白等构成的特化ECM；真皮间质则具有不同的纤维网络。因此，“基底膜”是ECM的一种特殊结构，不能代表全部ECM。[8]

细胞通过整合素等表面受体与基质连接，将周围结构的信息传入细胞。纤维如何排列、基质有多硬、细胞能够伸展到什么程度，都可能影响细胞内部信号与行为。这一过程称为力学转导。

在组织修复中，细胞迁移、基质沉积和降解相互配合：原有结构被调整，新基质逐步形成。相关研究还关注ECM材料与免疫细胞的相互作用，以及这种作用如何影响组织重塑。[9–11]

图3｜从结构支撑、水合环境到信号调控与组织重塑，ECM参与多个相互关联的过程。示意图。

这也解释了ECM为什么与皮肤衰老有关。老化皮肤研究发现，胶原碎片化可伴随成纤维细胞伸展和机械张力的改变，并与氧化应激、基质降解相关酶的表达形成相互影响。[12]

因此，观察皮肤基质，既要看成分的数量，也要看网络结构和更新状态。基质减少可能带来问题，异常交联或过度沉积同样可能影响组织功能。维持适合组织需要的组成、结构与更新平衡，是理解ECM的重要线索。

图4｜老化相关基质变化的概念示意，不是治疗前后对比；不同组织的变化有所差异。

如何理解多组分ECM与完整ECM

ECM进入产业交流后，经常与胶原蛋白、透明质酸、再生刺激材料等一起被讨论。要理清它们的关系，可以分别看“ECM相关技术”和“ECM来源材料”两个范围。

在较广的ECM相关研究与应用讨论中，可以涉及胶原蛋白、透明质酸等组成成分，也可以涉及促进组织自身基质合成和重塑的技术。

但这里需要区分材料本身与作用目标：胶原蛋白、透明质酸是天然ECM的组成成分，聚乳酸等合成材料本身则不属于ECM。即便某种材料能够影响胶原生成或基质重塑，也不能因此把它与ECM来源材料视为同一种材料。[7–9]

将讨论范围进一步收窄，本文重点关注从组织或培养细胞中获得、保有多种基质组分的ECM材料。其中，脱细胞外基质（decellularized ECM，dECM）是重要类型：通过处理去除组织或培养体系中的细胞及相关残留，同时尽可能保留所需的基质成分与结构。[11]

“广义”和“狭义”在这里用于解释讨论范围，并不构成通用的产品等级。判断一种材料，仍需要看它具体来自哪里、如何制备、保留了什么。

天然ECM的复杂性，来自多种成分的组织与相互作用。基质组学将构成ECM的蛋白与相关调控蛋白系统整理，揭示了这一体系的丰富性。这份跨组织的分子清单，并不意味着任何一种组织或材料都必须包含其中全部分子。[8]

理解“完整ECM”，更有意义的是同时观察三个层面：

第一，成分的多样性。有哪些胶原、糖蛋白、蛋白聚糖或其他相关组分？它们的相对含量和保留情况如何？

第二，结构的组织性。除了分子本身的结构，还要看纤维如何组装、孔隙如何分布，以及制备过程是否改变了这些特征。

第三，生物学相互作用。所得材料能否支持细胞黏附，如何影响细胞行为，是否能够参与相应的降解与重塑？这些问题需要通过具体实验回答。

图5｜从成分、空间组织与生物学相互作用理解ECM。示意图，不作为产品等级标准。

单一成分不能代表整套ECM，多成分混合也不自动等于天然基质的完整复现。观察到网状结构、检测到多种蛋白，分别能够提供形态和组成方面的信息；材料的其他特征，还需要相应评价。

由此，对ECM的认识可以进一步延伸：除了“补充了什么”，也关注“形成了怎样的环境”。

动物源与人体组织来源ECM，有什么区别？

ECM既可以从已有组织中获取，也可以由体外培养的细胞生成。对于组织提取路线，原料来源是理解材料的起点。

动物组织来源可包括猪皮、小肠黏膜下层（SIS）、膀胱等，不同组织具有不同的基质组成与结构。人体组织来源则包括捐献皮肤、羊膜以及部分手术相关组织等。[11,13]

公众讨论中的“尸皮”，通常指向遗体捐献皮肤这一特定来源，不能概括全部人源ECM。下面单独比较动物组织与遗体捐献人体组织来源：

表｜据文献整理，比较的是来源与制备特点，不构成具体产品的安全性或疗效排名。[11,13]

以人源脱细胞真皮基质（human acellular dermal matrix，hADM）为例，“人源”说明种属，“真皮”说明组织来源，“脱细胞”说明处理过程。它与从细胞培养体系中获取的人源ECM，虽然都可以称为人源材料，制造路径却不同。

因此，同种来源不等于零免疫风险，动物源也不能仅凭来源被判定为性能较差。最终表现需要结合组织来源、处理工艺、材料形态和使用场景来判断。

图6｜人体组织、动物组织与体外细胞培养来源ECM的获取路线。示意图。

人源ECM的关键瓶颈在于来源与稳定供给

ECM的价值受到关注，并不意味着合适的原料能够无限获得。对于希望保有人体组织基质特征的材料而言，来源限制尤为突出：如何在原料可追溯、工艺可控制的前提下，持续获得足够数量、具有目标特征的人源ECM，是从研究走向产业化必须面对的问题。

依赖遗体捐献组织的路线，首先受制于合法捐献、供体筛查与合格组织的获取。供体年龄、取材部位及组织状态，也会带来原料差异。人源组织能够提供相应组织的基质特征，但其供应难以像常规工业原料一样按需求扩张；其他捐献人体组织同样需要建立合法来源、筛查和追溯体系。[13,22]

对于组织提取路线，另一项共同挑战是去除细胞与保留基质之间的平衡。脱细胞处理需要减少细胞、核酸及相关残留，但处理方式和强度也可能改变纤维结构，造成部分组分流失。后续粉碎、酶解、灭菌与保存，还会进一步影响最终材料。[11,21]

当制备从实验室走向更大规模，问题又延伸到过程控制：如何适应原料差异，怎样监测关键工序，不同批次的组成、结构及相关性能能否满足预定要求？规模化制造需要将原料管理、工艺控制和材料评价衔接起来。[21]

因此，突破来源限制的思路，逐步从获取已有组织，延伸到设计基质生成过程：既然ECM由细胞合成，能否利用可扩增的人源细胞，在体外建立适宜的三维微环境，让细胞持续生成所需基质？这一转变，将人源ECM的供给问题推进到生物制造层面。

生物3D打印如何推动人源ECM制造突破

体外细胞培养为人源ECM提供了一条不同于直接提取捐献组织的获取路径。研究者通过细胞选择、扩增和培养，获得细胞沉积的基质，再进行相应的脱细胞及后续加工。其重要意义在于，通过细胞扩增与培养组织生产，而不必为每一批材料持续获取等量的完整人体组织。[22]

这方面已有具体研究积累。2020年的一项研究利用人源成纤维细胞沉积内源性ECM，构建三维皮肤样组织；同年发表于《Nature》的研究，则展示了人多能干细胞在特定条件下形成复杂皮肤样结构的能力。[14,15]

这些研究说明，人源细胞能够在体外生成基质，并参与三维组织构建。不过，从获得一份实验样本，到持续制备具有目标特征的材料，还需要解决细胞空间组织、培养效率、基质产出与批次控制等工程问题。生物3D打印的价值，应放在这一制造链条中理解。

在生物3D打印参与的工程化路线中，打印首先服务于含细胞三维结构的构建：按照预先设计的空间关系组织细胞和支撑材料，为后续培养提供基础。细胞随后在相应条件下生长、合成并沉积ECM，经过材料获取与后处理，形成最终研究或应用所需的基质材料。[16,22]

这里必须区分两种常被混淆的路径：一种是把已经提取的ECM配制成生物墨水，再用于打印组织构建体；另一种是利用打印构建培养环境，让人源细胞生成新的ECM。本文关注的是后者。材料的“人源”属性来自生成基质的人源细胞，打印技术则参与解决空间构建与制造组织的问题，二者共同构成工程化路径。

这一技术方向也有中国研究者的早期参与。清华大学公开资料介绍，徐弢教授自2001年开始从事喷墨生物打印研究，是国际上最早进行细胞与器官打印技术开发的研究者之一。其参与发明的美国专利《Ink-jet printing of viable cells》（US7051654B2）于2006年获授权，原始权利人为美国克莱姆森大学；2020年，其团队在《Chemical Reviews》发表生物材料喷墨打印综述。[16–18]

因此，这条路径的核心可以概括为：人源细胞选择与扩增、打印构建三维培养结构、仿生培养与基质生成、材料获取及质量评价。真正的来源突破，发生在从依赖既有组织转向组织细胞生产基质的过程中；稳定量产则需要打印、培养和后处理各环节协同完成。

图7｜生物3D打印参与含细胞结构构建，衔接后续培养、基质生成与材料获取。示意图。

在这一方向上，一家低调深耕技术创新的企业——华清智美，提供了具体的产业实践。由清华博士师生团队创立的华清智美，将生物3D打印、皮肤类器官构建与仿生培养相结合，围绕工程化人源ECM开展材料研发与制备。[20] 其技术路线的重点，是为人源细胞搭建三维生长环境，由细胞生成基质，再衔接材料获取与加工，而非直接从捐献皮肤中提取原料。

这条路线的制造价值，在于将人源ECM的供给基础从有限的组织获取，延伸到人源细胞的扩增与体外培养。华清智美提供的技术资料展示了培养结构、材料样本及形态和蛋白组成方面的研究观察；其《打印装置及打印系统》发明专利于2025年3月7日获授权，涉及细胞与水凝胶原料的封闭打印、材料切断等设计。[19,20] 从培养结构到专用装备的研发，使其技术积累落在了具体的制造环节。

需要强调的是，来源路径的改变不自动代表最终性能更优。细胞状态、培养条件、支撑材料、脱细胞与后处理，仍会影响最终材料。衡量这一突破，应同时观察人源细胞供给能否持续、基质产出能否扩大，以及组成、残留和批次差异能否得到有效控制。[21,22] 这也是工程化人源ECM从技术创新走向稳定制造的关键。

从来源突破走向可验证的材料价值

随着组织提取、细胞培养及相关工程技术持续发展，“ECM”这一共同名称之下，已经包含不同来源、不同加工方式和不同形态的材料。比较它们，首先要说明各自的制造逻辑与研究目标。

表｜据文献整理，比较的是获取思路、研究机会与待解问题。生物3D打印可参与细胞培养结构的构建；不同路线的具体材料仍需分别评价。[11,21,22]

“动物源”“人源”“工程化”等信息，有助于理解材料的获取路径。专业交流还需要继续说明：它来自什么组织或细胞体系，经过哪些处理，最终以怎样的形态存在，保留或生成了哪些目标特征。

例如，组织中的原有纤维网络、打印构建的培养结构，以及经纯化或加工获得的最终材料，处于不同环节。评价时明确对象，才能让组成分析、形态观察及功能研究指向同一种材料。

ECM材料具有多组分特征，质量评价也需要覆盖多个维度。除残留控制之外，还要根据具体用途，研究组成、结构、力学性质及相关生物学表现，并理解这些特征如何受到制备工艺影响。[21]

这也意味着，标准化需要积累从工艺参数到材料特征的对应关系：哪些环节影响关键组分，怎样观察批次变化，采用什么方法进行重复验证。这样的数据，才能支持制造过程持续优化。

体外细胞实验、动物研究和人体研究，分别能够回答不同层次的问题。材料与细胞发生了怎样的相互作用，在特定研究条件下出现了什么变化，以及在目标应用场景中能否获得预期表现，需要沿着相应证据逐步认识。

对皮肤美容与组织修复领域而言，不同目标对材料的要求也有所区别。研究与临床需求的衔接，需要研发团队、临床研究者、制造和评价机构共同参与，明确用途、评价对象与观察指标，使不同团队的结果具有更清晰的比较基础。

ECM的持续升温，使行业的关注从单一成分逐步延伸到细胞周围的微环境。面对人源组织来源与稳定供给的限制，生物3D打印与细胞培养相结合，为工程化人源ECM提供了具有现实意义的制造路径。华清智美等研发团队的实践，让这一方向有了可观察的技术载体。随着制造过程、材料评价与应用研究逐步衔接，ECM的价值也将进一步落实到可描述、可重复、可检验的材料表现之中。

注：

参考文献与信息来源

1. Kroemer G, et al. From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging. Cell. 2025;188(8):2043–2062. DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.011。

2. 资生堂，2025年1月10日研发公告：Shiseido Develops Next-Generation Microneedles That Deliver Overwhelming Skin Improvement Effects Safely And At Aesthetic Medicine Levels。官方原文。

3. 欧莱雅：Revolutionizing Tissue Engineering—L’Oréal’s Collaborative Breakthrough in 3D Bioprinted Skin Models with University of Oregon。官方研发介绍。

4. 华熙生物科技股份有限公司：《2026年半年度报告》，第35页，药械研发进展。公开报告。

5. 爱美客技术发展股份有限公司：《2026年半年度报告》，第20页，产业整合与华夏生物投资披露。公开报告。

6. L&C BIO，2025年12月2日企业新闻稿：L&C Bio’s ‘Re2O’ Emerges as a Leading K-Medical Tour Procedure Within One Year of Launch。企业发布原文。

7. Frantz C, Stewart KM, Weaver VM. The extracellular matrix at a glance. J Cell Sci. 2010;123:4195–4200. DOI: 10.1242/jcs.023820。

8. Hynes RO, Naba A. Overview of the Matrisome—An Inventory of Extracellular Matrix Constituents and Functions. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4:a004903. DOI: 10.1101/cshperspect.a004903。

9. Karamanos NK, et al. A guide to the composition and functions of the extracellular matrix. FEBS J. 2021;288:6850–6912. DOI: 10.1111/febs.15776。

11. Kasravi M, et al. Immunogenicity of decellularized extracellular matrix scaffolds: a bottleneck in tissue engineering and regenerative medicine. Biomater Res. 2023;27:10. DOI: 10.1186/s40824-023-00348-z。

12. Fisher GJ, et al. Collagen Fragmentation Promotes Oxidative Stress and Elevates Matrix Metalloproteinase-1 in Fibroblasts in Aged Human Skin. Am J Pathol. 2009;174:101–114. DOI: 10.2353/ajpath.2009.080599。

13. Porzionato A, et al. Tissue-Engineered Grafts from Human Decellularized Extracellular Matrices: A Systematic Review and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2018;19:4117. DOI: 10.3390/ijms19124117。

14. Smith A, et al. De novo production of human extracellular matrix supports increased throughput and cellular complexity in 3D skin equivalent model. J Tissue Eng Regen Med. 2020;14:1019–1027. DOI: 10.1002/term.3071。

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16. Li X, et al. Inkjet Bioprinting of Biomaterials. Chem Rev. 2020;120:10793–10833. DOI: 10.1021/acs.chemrev.0c00008。

17. 清华大学：《机械系徐弢教授团队首次提出活体喷墨生物3D打印中“生物像素”的概念》，2020年9月17日。公开介绍。

18. Boland T, Wilson WC Jr, Xu T. Ink-jet printing of viable cells. US7051654B2，授权日2006年5月30日，原始权利人Clemson University。专利文本。

19. 华清智美（深圳）生物科技有限公司：《打印装置及打印系统》，CN119238953B，授权公告日2025年3月7日。授权公告文本。

20. 讲者提供的《ECM再生物材料浪潮：生物制造人源ECM研发及转化》演示资料，以及华清智美《0526美泌源ECM 3D再生网》《0527美泌源产品矩阵运营手册》。用于本文企业技术路线介绍，不作为独立临床疗效证据。

d Matrix: Production, Decellularization, and Application of Wound Repair. Stem Cells Int. 2024;2024:7398473. DOI: 10.1155/2024/7398473。